Патология лизосом и наследственные болезни. Митохондриальные болезни
Митохондриальные болезни. Пероксисомные болезни. Лизосомные болезни накопления. Примеры.
Митохондриальныезаболевания — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии, к детям обоих полов, так как сперматозоиды переносят половину геномной информации, а яйцеклетка — поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.Дефекты и симптомы
Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно наростая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.
В общем случае митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.
Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний. (Сахарный диабет)
Пероксисомные болезни – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением функционирования пероксисом – клеточных органелл, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез желчных кислот , холестерина , а также эфиросодержащих липидов , участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фетановой кислоты и т.д.
К этой группе относятся синдром Цельвегера ,ризомелическая точечная остеохондродисплазия , неонатальная адренолейкодистрофия , болезнь Рефсума (младенческая форма), акаталазия и др. К концу 90-х описано 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.
Лизосомные болезни накопления
Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором:
1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента
2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстрат).
Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.
Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.
Патология лизосом;
Известно более 25 генетических заболеваний, связанных с патологией лизосом. Например, в лизосомах может происходить накопление гликогена, если отсутствует соответствующий фермент.
К патологии лизосом относится повреждение лизосомальных мембран. Дестабилизация лизосомальных мембран в виде трещин и разрывов может наблюдаться при воздействии различных агрессивных факторов:ионизирующей радиации, шоке, отравлении тетрахлористым углеродом, воздействии кремнием, недостатке витаминов и гипервитаминозе витамина А, воздействии бактериальных эндотоксинов и т.д. В этих случаях гидролазы диффундируют в клетку, что ведет её к прогрессивному разрушению.
Другой аномалией является недостаток лизосомальных энзимов. В лизосомах могут отсутствовать некоторые энзимы, необходимые для нормального метаболизма клеток. Энзимопатия или дисметаболическая болезнь имеет врожденный характер и передается по наследству по аутосомно-рецессивному типу. Существует ряд врожденных заболеваний, которые называются лизосомными «болезнями накопления». Их отличительным признаком является то, что под микроскопом в клетках наблюдается множество вакуолей. Дефицит энзимов наблюдается наиболее часто при гликогенозах. Например: болезнь Помпе, в основе развития которой лежит дефицит фермента альфа-глюкозидазы, что приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, мышечной гипотонии, расстройству дыхания, цианозу. Такие дети гибнут на первом году жизни. Гистологически в лизосомах выявляется большое количество гликогена. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Другим примером является болезнь Гирке. В основе лежит дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза. У больных развиваются судороги, наблюдается отставание в росте, диспропорции частей тела(большая голова, короткие шея и ноги, задержка пубертатного периода).
Пероксисомы– мельчайшие пузырьки (0,3-1,5 мкм), содержащие набор ферментов (оксидазы, уратоксидаза). У высших позвоночных животных находятся главным образом в печени и почках. В клетке часто локализуются вблизи мембран ЭПР. Свое название органеллы получили от пероксида водорода, промежуточного продукта в цепи биохимических реакций, идущих в клетке. Ферменты пероксисомы, и прежде всего каталаза (в пероксисомах печени 40 % ее), нейтрализуют токсичную перекись водорода (Н2О2), вызывая ее распад с выделением воды и кислорода. Пероксисомы участвуют в обменных реакциях: в метаболизме липидов, холестерина.
Наследственные болезни лизосом
К наследственной патологии лизосом, связанной с нарушением их функций относят следующие группы заболеваний:
1. Заболевания, связанные с нарушением мембранных взаимодействий клетки.
2. Лизосомные энзимопатии.
К перовой группе наследственных заболеваний лизосом относят синдром Чедиака-Хигаси. При этом синдроме наблюдается дефект полимеризации микротрубочек, что вызывает замедленное слияние лизосом с фагосомами в лейкоцитах и приводит к появлению крупных аномальных лизосом.
Вторая группа наследственных болезней лизосом, связанных с нарушением их функции представлена лизосомными энзимопатиями. Эти заболевания развиваются в результате первичной генной мутации и проявляются либо полным браком синтеза фермента, либо снижением его биокаталитической продукции метаболизма в результате ферментных дефектов, что послужило основанием включения данных заболеваний в группу болезней накопления (тезауристозов).
Лизосомные энзимопатии представлены различными заболеваниями:
– болезнь Помпе (II тип гликогенозов) – дефект кислой мальтазы (лизосомной a – 1,4 – глюкозидазы).
2. YМ2 – ганглиозидозы:
– болезнь Тея-Сакса – отсутствие А-гексоаминидазы;
– болезнь Сандхофа – отсутствие А- и В-гексоаминидазы;
– ювенильный ганглиозидоз – неполный блок А – гексоаминидазы.
– болезнь Дабина-Джонсона (конституциональная гипербилирубинемия).
Синдром Чедиака-Хигаси
Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Впервые описан А.Ве- dисz-Cezap в 1943 г. Относится к группе наследственных нарушений функции фагоцитирующих клеток. Клинически может быть заподозрен в первые месяцы и годы жизни при наличии клинической картины, также рецидивов неясной лихорадки, частых инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кожи.
Клинические проявления разнообразны: рецидивирующие инфекции (ОРЗ, бронхиты, пневмония, отит, синуситы, абсцессы). Обычно инфекционные осложнения вызываются микробной флорой (стафилококк, Гр-), реже грибковый. Приблизительно у 1/3 больных выявляются геморрагии, повышение температуры тела при отсутствии инфекции.
У больных отмечается частичный альбинизм волос, кожи, окраски глаз. У них светлая прозрачная кожа с тонкими сухими светлыми волосами пепельного, серебристого или свинцового цвета. Радужная оболочка светлая, на сетчатке – пигментация, отмечается нистагм. Характерен универсальный гипергидроз и светобоязнь.
Если заболевание протекает длительно – то характерны нарушения ЦНС – парезы, нарушения чувствительности, гипо- и арефлексия, мозжечковые нарушения, УО.
У большинства детей до 10 лет возникает острая (торпидная) фаза: повышение температуры, аденопатия, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром, – связаны с тромбоцитопенией и нарушением функции нейтрофилов. Большинство детей в эту фазу умирают от геморрагического синдрома или сепсиса. Иначе эту стадию называют стадией акселерации.
Она может наступить в любом возрасте, от новорожденности до пубертата.
Морфологически характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией печени, селезенки, лимфоузла, тимуса с явлениями гемофагоцитоза различной выраженности. Необходимо отметить, что при этом синдроме обязательно исследуют спинномозговую жидкость, где также обнаруживается эритрофагия.
Характерная особенность синдрома – наличие гигантских пероксидазоположительных гранул в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костный мозг, в клетках предшественницах гранулоцитов, которые содержат дегенеративные вакуоли. Гранулы появляются в результате слияния первичных и вторичных лизосом. Несмотря на высокий уровень в них пероксидазы, нарушение слияния с фагосомами препятствует завершению фагоцитоза, так как гигантские лизосомы не способны передавать свои гидролитические ферменты в фагосомы нейтрофилов, содержащих неинтегрированные бактерии. Это предрасполагает к бактериальным инфекциям. При этом заболевании фагоцитарная активность нейтрофилов и меланоцитов нормальные, а хемотаксис и переваривающая способность снижены. Это может привести к тому, что нейтрофилы могут стать “убежищем” для бактерий от антибиотиков и других фагоцитирующих клеток.
Причина неизвестна. Высказывают (White at ab. 1980г) предположение, что патогенез синдрома связан с наличием аномалии мембраны клеток. Поэтому возникает неконтролируемое слияние лизосом, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, изменение функции тромбоцитов, снижение естественной киллерной активности лимфоцитов, снижение АЗКЦ. Большая часть клинических проявлений объясняется ненормальным распределением лизососмальных ферментов.
Повреждение клетки характеризуется изменением структурно-химических свойств, метаболизма, структуры и функций клетки, которые ведут к нарушению к ее жизнедеятельности.
Клетка является открытой саморегулирующейся системой. Структура нормальной клетки направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. Различные патогенные агенты при воздействии на клетку могут вызвать следующие процессы: адаптацию, повреждение, гибель.
4. Необратимое (смерть).
Существует 2 типа клеточной смерти – некроз и апоптоз.
1. Физические (колебания температуры, механическая травма, ионизирующая радиация, электрический шок).
2. Химические (яды, лекарственные вещества, факторы окружающей среды).
3. Биологические (инфекционные агенты, иммуннные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания).
1. Экзогенные и эндогенные.
2. Инфекционные и неинфекционные.
Действие повреждающих факторов может быть прямым и опосредованныем.
Прямое повреждающее воздействие оказывают следующие факторы: яды (цианистый калий), аноксия, очень низкие значения рН, недостаток ионов кальция, ионизирующая радиация. При опосредованном повреждении развиваются вторичные реакции, образуются медиаторы повреждения либо другие вещества – посредники. Часто первичные изменеия при поврждении остаются неизвестными. Характер ответа клетки на повреждление зависит от ее гормонального статуса, характера питания и метаболических потребностей. Реакция клетки на повреждающий агент зависит от типа, продолжительности действия и степени тяжести повреждающего агента (например, глюкоза и поваренная соль в повышенных концентрациях, способны вызвать повреждения клеток путем нарушения электролитного гомеостаза).
Патология клетки является интегративным понятием, включающим патологию клеточных ультраструктур, и компонентов, механизмы струткурно-функциональных нарушений жизнедеятельности клетки, нарушение межклеточных взаимодействий и кооперации клеток при общепатологичсеких процессах.
Механизмы повреждения клетки
1. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки.
2. Дисбаланс ионов и жидкости в клетки.
3. Нарушение энергентического обеспечения клеточных процессов.
4. Нарушение генетической программы клетки и механимов ее реализации.
5. Расстройства внутриклеточных механизмов регуляции функции клетки.
Патология клеточного ядра
К патологии клеточного ядра относятся следующие состояния:
1. Патология самого ядра (изменения размеров и структуры ядра, формы, количества ядер и ядрышек, появление ядерных включений).
2. Патология ядерной мембраны.
3. Патология митоза.
Изменения структуры ядра
Полиплоидия – увеличение числа хромосом до величины, кратной их нормальному гаплоидному набору (23 хромосомы). Таким образом, при триплоидии общее число хромосом равно 69, при тетраплоидии – 92 и т.д. При полиплоидии процесс репродукции не достигает типичного эндотитоза. Полиплоидия развивается при редуплинации ДНК и отсутсвии спирализации хромосом.
Полипоидные клетки выявляются:
1. В нормально функционирующих органах, тканях и клетках человека: в печени, почках, миокарде, эпидермисе мегакриоцитах, гигантских клетках трофобласта.
2. При старении организма.
3. При репаративной регенерации (печень), при компенсаторной гипертрофии (миокард).
4. При опухолевом росте.
Способы выявления полиплоидии:
1. По размеру ядра.
2. По увеличению количества ДНК в интерфазном ядре.
3. По увеличению числа хромосом в митатической клетке.
Анеуплодия – изменение в виде неполного набора хромосом. При анеуплодии происходит рост или снижение общего числа хромомсом в генотипе организма по отношению к его нормальной величины. При этом изменения не захватывают каждую хромосому в нормальном гиплоидном наборе. Анеуплодия связана с хромосомными мутациями. При анеуплодии может меняться число аутосом и количество половых хромосом. Проявление анеуплодии обнаруживаются злокачественных опухолях.
Источники:
http://studopedia.ru/19_258668_mitohondrialnie-bolezni-peroksisomnie-bolezni-lizosomnie-bolezni-nakopleniya-primeri.html
http://studopedia.su/11_32278_patologiya-lizosom.html
http://studbooks.net/1839353/meditsina/nasledstvennye_bolezni_lizosom
Загрузка...
